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À tout juste quarante ans, Cal Weaver mène une vie de rêve — bonne situation, belle maison, enfants formidables et mariage parfait avec sa petite amie du lycée. Mais lorsqu'il apprend que sa femme, Emily, le trompe et demande le divorce, sa vie « parfaite » s'écroule. Pire, dans le monde des célibataires d'aujourd'hui, Cal, qui n'a plus dragué depuis des lustres, se révèle un modèle d'anti-séduction. Passant désormais ses soirées à bouder tout seul au bar du coin, l'infortuné Cal est pris en main comme complice et protégé d'un séduisant trentenaire, Jacob Palmer. Pour l'aider à oublier sa femme et à commencer une nouvelle vie, Jacob tente de faire découvrir à Cal les nombreuses perspectives qui s'offrent à lui : femmes en quête d'aventures, soirées arrosées entre copains et un chic supérieur à la moyenne.

Suite à leur come back réussi, toute la bande des Muppets part en tournée, triomphant dans les théâtres des plus grandes capitales européennes. Mais bien malgré eux, ils se retrouvent bientôt mêlés à une affaire criminelle d’envergure internationale, un complot dirigé par le redoutable bandit Constantine - qui se trouve être le sosie parfait de Kermit -, et son malfaisant complice Dominic, alias Numéro Deux.

John Hollar, un artiste new-yorkais, emmène sa petite amie voir sa grand-mère qui va être opérée du cerveau.