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Ben Stiller réendosse le rôle de Larry, le gardien de musée le plus survolté, dans le dernier volet de la saga La Nuit au Musée. Il quitte pour Londres où il va vivre sa plus grande aventure. Accompagné de ses amis le Président Roosevelt, Attila, le Romain Octavius, Jedediah et le pharaon Ahkmenrah, ainsi que de nouveaux personnages délirants, il va tenter de sauver la magie avant qu’elle ne disparaisse à tout jamais.

Annie et Ben, âgés de 18 et 19 ans, vivent dans une ferme dans l'Iowa. Très amoureux l'un de l'autre, ils se marient en secret, mais le père d'Annie les oblige à annuler leur union. Désespéré, Ben part pour New York où un travail l'attend. Quinze ans plus tard, Annie s'occupe de la ferme. Elle est fiancée à Joe, son ami d'enfance. Celuici la presse de l'épouser. Alors qu'Annie se décide enfin à fixer une date, elle découvre que son mariage avec Ben n'a jamais été officiellement annulé. Elle part pour New York afin de découvrir le fin mot de l'histoire mais revoir Ben, son premier amour, réveille des sentiments qu'elle croyait éteints depuis longtemps.

Le plus grand musée du monde vient d'accueillir de nouvelles expositions, et parmi elles, l'ancestrale tablette des pharaons aux pouvoirs magiques. Désormais la nuit, toutes les animations du musée prennent vie, y compris le maléfique pharaon Kahmunrah et ses acolytes Al Capone, Ivan le Terrible et Napoléon. Le gardien de musée Larry et ses vieux amis le Président Roosevelt, Attila, T-Rex, le romain Octavius et Jedediah le cowboy vont devoir livrer une bataille acharnée et délirante contre ces animations malintentionnées.

Finley Tremaine, fermière d’une petite ville, aspire à déployer ses ailes et à devenir une artiste en herbe. Lorsqu’une équipe de tournage hollywoodienne arrive dans sa ville endormie, elle est déterminée à décrocher un rôle dans la production et à capter l’attention du bel acteur principal Jackson Stone. Malheureusement, une audition bâclée la force à changer de cap. Maintenant, déguisée en cow-boy « Huck », Finley obtient enfin son moment. Mais peut-elle garder la mascarade secrète pour tout le monde, y compris sa belle-mère diabolique et ses demi-frères et sœurs sournois ?

Adam Lerner, 27 ans, mène une existence agréable entre un job qu'il adore et sa petite amie, une jolie artiste. Mais d'intolérables douleurs dans le dos le poussent à consulter, et les médecins découvrent qu'il est atteint d'une forme rare de cancer. Sa vie bascule. Chimiothérapie, consultations et stratégie de survie remplacent les expos d'art et les projets d'avenir. L'entourage d'Adam n'est pas mieux préparé que lui à cette nouvelle, et chacun réagit à sa façon. Son meilleur ami, Kyle, se sert de la maladie d'Adam pour apitoyer les filles. Son envahissante mère est tellement horrifiée qu'elle n'arrive plus à communiquer avec son fils. Sa petite amie, Rachael, se lance dans une vie sociale de plus en plus frénétique pour essayer d'oublier, et sa thérapeute, qui débute dans le métier, fait de son mieux pour répondre aux besoins de son client...

C'est Noël, et c'est une course contre la montre pour acheter les fameux jouets.