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Dans un immense laboratoire souterrain, ont lieu des recherches ultras secrètes, supervisées par des centaines de scientifiques. Lorsque l'alarme retentit, tout le monde croit à une simple simulation d'évacuation. Mais bientôt, l'horreur les rattrape. Un virus hautement mortel se propage à un rythme effréné dans les couloirs : en quelques minutes, il met fin à toute vie humaine. Au même moment, Alice se réveille dans un somptueux manoir. Ignorant comment elle a pu atterrir là, elle fait la rencontre de Matt, un policier. Avant même qu'ils n'aient pu trouver une explication logique à ces phénomènes étranges, un groupe d'intervention militaire, les S.T.A.R.S, débarque de nulle part et les oblige à les suivre. Ces derniers ont reçu l'ordre d'infiltrer le laboratoire et de neutraliser la Reine Rouge, le super-ordinateur devenu fou que l'on tient pour responsable du désastre.

Alice a survécu à l'effroyable cauchemar qui a dévasté le complexe scientifique ultra-secret d'Umbrella Corporation, mais elle n'est pas la seule à en être ressortie... Un virus mortel s'est abattu sur la ville de Raccoon et rien ne semble pouvoir lui échapper. Avec un groupe de survivants, Alice, dont le métabolisme a mystérieusement été modifié, doit affronter le pire. Certes, elle a gagné de nouveaux pouvoirs, elle est plus puissante, ses sens sont surmultipliés et sa dextérité est hallucinante, mais ça ne sera pas forcément suffisant... Elle est rejointe dans son combat par Jill Valentine, un ancien membre des forces spéciales d'Umbrella. Ensemble, elles vont tenter de résoudre les énigmes et faire face à une force maléfique, un ennemi absolu lancé sur leurs traces. Son nom ? Némésis. Son but ? Éliminer toute vie...