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Abandonné par ses parents lorsqu’il était enfant, Peter Parker a été élevé par son oncle Ben et sa tante May. Il est aujourd’hui au lycée, mais il a du mal à s’intégrer. Comme la plupart des adolescents de son âge, Peter essaie de comprendre qui il est et d’accepter son parcours. Amoureux pour la première fois, lui et Gwen Stacy découvrent les sentiments, l’engagement et les secrets. En retrouvant une mystérieuse mallette ayant appartenu à son père, Peter entame une quête pour élucider la disparition de ses parents, ce qui le conduit rapidement à Oscorp et au laboratoire du docteur Curt Connors, l’ancien associé de son père. Spider-Man va bientôt se retrouver face au Lézard, l’alter ego de Connors. En décidant d’utiliser ses pouvoirs, il va choisir son destin…

Peter Parker a une vie très occupée partagée entre son combat contre les vilains et la personne qu’il aime, Gwen. Il attend donc son diplôme de fin de lycée avec impatience. Peter n’a pas oublié la promesse qu’il a faite au père de Gwen : la protéger en restant hors de son existence. Une promesse qu’il ne peut pas tenir. Les choses vont changer pour Peter quand un nouveau vilain fait son apparition, Electro, quand un vieil ami fait son retour, Harry Osborn, et quand Peter découvre de nouveaux indices sur son passé.

Ben Stiller réendosse le rôle de Larry, le gardien de musée le plus survolté, dans le dernier volet de la saga La Nuit au Musée. Il quitte pour Londres où il va vivre sa plus grande aventure. Accompagné de ses amis le Président Roosevelt, Attila, le Romain Octavius, Jedediah et le pharaon Ahkmenrah, ainsi que de nouveaux personnages délirants, il va tenter de sauver la magie avant qu’elle ne disparaisse à tout jamais.